À l'origine, c'était Rob Lowe qui devait avoir le rôle du docteur Shepherd. Cependant, l'acteur a accepté une autre proposition : jouer dans la série Dr. Vegas de CBS. C'est donc Patrick Dempsey qui a eu le rôle.
"Après une semaine de négociations, mon contrat était conclu, mais pas encore signé. C'est alors que j'ai reçu un appel urgent des producteurs d'une nouvelle série d'ABC qui s'intitulait Grey's Anatomy. J'ai accepté de les rencontrer. J'ai lu et aimé le scénario - l'écriture était attaquante, réelle et très amusante, et ça a toujours été une bonne idée d'écouter des gens qui ont du talent." Les producteurs leur ont répondu : "Nous serions ravis si vous voulez jouer le Dr Derek Shepherd.".
L'acteur avoue "Le scénario de Grey's Anatomy était le meilleur." Il a cependant choisi la série de CBS, puisqu'à ce moment-là les dramas d'ABC ne faisaient pas long feu et ce n'était pas le cas de l'autre chaine. La série qu'il a choisie n'a cependant pas tenu longtemps.
